Renfield mengajak masuk ke dunia gelap sekaligus kocak dari asistensi vampir klasik, dengan deretan pemain Nicholas Hoult sebagai R. M. Renfield, Nicolas Cage sebagai Count Dracula, Awkwafina sebagai Rebecca Quincy, Bess Rous sebagai Kate, dan Shohreh Aghdashloo sebagai Bellafrancesca. Film ini dimulai dengan pertemuan awal Renfield dengan Dracula di awal abad ke-20 di Transylvania. Awalnya, Renfield seorang pengacara Inggris yang ingin menengahi kesepakatan tanah, tapi setelah menunjukkan dirinya berguna, ia berubah menjadi familiar Dracula. Sebagai imbalannya, Renfield mendapatkan keabadian serta kekuatan dan kecepatan super saat mengonsumsi serangga.

Sekitar sembilan puluh tahun kemudian, Renfield mulai lelah dengan tugasnya membawa korban untuk Dracula, apalagi dengan perlakuan kasar sang vampir. Setelah nyaris dibunuh oleh pemburu vampir, pasangan ini pindah ke New Orleans untuk menenangkan diri. Di sana, Renfield menemukan kelompok self-help 12 langkah untuk orang-orang dalam hubungan kodependen. Ia berusaha menyalurkan kebiasaan lamanya, membawa orang untuk Dracula, tanpa merasa bersalah, tapi dalam prosesnya, ia dan Dracula diserang oleh seorang pembunuh bayaran yang disewa oleh keluarga kriminal saingan, Lobo. Renfield berhasil membunuh pembunuh tersebut.

Kekacauan berlanjut ketika Teddy Lobo, bos mafia, menabrak pos pemeriksaan polisi yang dijalankan oleh Rebecca Quincy, seorang perwira yang nantinya menjadi mitra tak sengaja Renfield. Saat ini, Dracula menuntut Renfield untuk membawa "darah yang murni," bukan sekadar kriminal biasa. Renfield kemudian mencoba menculik warga sipil dari restoran, tapi tak disangka Rebecca ikut berada di lokasi. Mereka terjebak dalam serangan yang sebenarnya ditujukan kepada Rebecca, dan harus bekerja sama untuk bertahan, menyingkirkan banyak anggota geng Lobo.

Dalam prosesnya, Renfield mulai belajar dari kelompok self-help-nya dan memutuskan untuk membangun hidup sendiri, terlepas dari Dracula. Ia bahkan bersedia memberi kesaksian untuk membantu polisi menghentikan Lobos. Namun, pengkhianatan ini membuat Dracula murka; sang vampir membunuh seluruh anggota kelompok self-help di depan mata Renfield, memperlihatkan sisi gelap dan brutal dari penguasa malam ini. Film ini memadukan horor klasik dengan komedi gelap dan perkembangan karakter yang unik, menjadikan Renfield bukan sekadar cerita vampir biasa.