Sebuah pesan misterius dari M lama membawa agen MI6 James Bond ke Mexico City. Di tengah festival Day of the Dead, Bond sukses menggagalkan aksi pengeboman di Katedral Metropolitan Mexico City. Dari penyerang yang tewas, Marco Sciarra, Bond mengambil cincin bermotif gurita, petunjuk penting yang mengarah ke sebuah organisasi rahasia.

Sekembalinya ke London, M yang baru, Gareth Mallory, langsung menskors Bond karena bertindak tanpa izin. Di saat bersamaan, M sedang bersitegang dengan Max Denbigh alias 'C', bos Joint Intelligence Service, lembaga intelijen baru hasil penggabungan MI5 dan MI6 yang didanai pihak swasta.

C mendorong Inggris bergabung ke program pengawasan global Nine Eyes dan menutup divisi agen 00. Padahal, Bond sebenarnya sedang menjalankan misi terakhir titipan M lama untuk membunuh Sciarra dan melacak dalang di baliknya. Akhirnya, Bond memilih beraksi sendiri dengan bantuan rahasia dari Eve Moneypenny dan Q.

Mengikuti instruksi lanjutan, Bond datang ke pemakaman Sciarra di Roma dan menyelamatkan jandanya, Lucia, dari serangan pembunuh bayaran. Lucia mengungkap bahwa Sciarra bekerja untuk jaringan teroris pimpinan Franz Oberhauser, sosok misterius yang dikira telah tewas 20 tahun lalu.

Dengan cincin Sciarra, Bond menyusup ke pertemuan rahasia tempat Oberhauser merencanakan pembunuhan target bernama 'Pale King'. Bond ketahuan dan kabur dalam kejar-kejaran brutal menggunakan Aston Martin DB10, sambil diburu Hinx, algojo paling mematikan organisasi itu.

Pale King ternyata adalah Mr. White, mantan anggota organisasi Quantum yang kini sekarat akibat keracunan. Bond menawari perlindungan bagi putri White, Madeleine Swann, seorang psikiater yang tahu banyak tentang sosok misterius bernama 'L'Americain'. Setelah White bunuh diri, Bond akhirnya menemukan Swann. Meski awalnya tidak percaya, Swann mulai yakin setelah Bond menyelamatkannya dari penculikan Hinx.

Q kemudian mengungkap bahwa musuh-musuh lama Bond, Le Chiffre, Dominic Greene, dan Raoul Silva, ternyata berada di bawah satu organisasi besar bernama Spectre. Swann membawa Bond ke hotel L'Americain di Tangier, yang menyimpan jalan menuju markas Spectre di Gurun Sahara.

Meski kembali disergap Hinx di perjalanan, Bond berhasil mengalahkannya. Di markas tersebut, Bond dan Swann berhadapan langsung dengan Oberhauser, yang membongkar keterlibatan Spectre dalam Joint Intelligence Service dan proyek Nine Eyes.