Strays membuka cerita tentang Reggie, anjing Border Terrier polos yang disuarakan Will Ferrell, hidup bersama pemiliknya Doug yang diperankan Will Forte. Doug memperlakukan Reggie dengan buruk dan hanya memeliharanya demi menyakiti mantan pacarnya. Dalam perjalanannya, Reggie bertemu Bug, anjing jalanan cerdas yang disuarakan Jamie Foxx, lalu bergabung dengan Maggie si Australian Shepherd yang disuarakan Isla Fisher dan Hunter, Great Dane mantan anjing terapi yang disuarakan Randall Park. Keempat karakter ini menjadi pusat kekacauan sekaligus kehangatan dalam kisah yang penuh humor dewasa dan sentuhan emosional.

Strays menyelami sudut pandang Reggie yang terlalu lugu untuk menyadari bahwa Doug sama sekali tidak mencintainya. Saat Reggie tanpa sengaja merusak bong milik Doug, sang pemilik mencoba membuangnya berkali kali. Bagi Reggie, semua itu dianggap permainan seru. Hingga suatu hari, Doug berhasil meninggalkannya jauh di kota lain, sekitar tiga jam dari rumah. Di tempat asing itulah Reggie bertemu Bug, anjing jalanan berpengalaman yang menyelamatkannya dari serangan anjing besar dan mengajarinya cara bertahan hidup sebagai anjing liar.

Malam bersama Bug, Maggie, dan Hunter menjadi titik balik bagi Reggie. Ia mulai menyadari kenyataan pahit bahwa Doug tidak pernah menyayanginya. Dari kesadaran itu muncul tekad ekstrem untuk membalas dendam dengan cara menggigit penis Doug. Dengan dukungan teman teman barunya, Reggie memulai perjalanan panjang kembali ke rumah Doug, mengandalkan ingatan samar tentang landmark aneh seperti bianglala karnaval yang ia sebut bola hamster raksasa, bukit besar yang ia anggap kerucut raksasa, dan papan reklame tukang pos yang disebutnya iblis di langit.

Dalam perjalanan, ikatan mereka semakin kuat lewat berbagai kekacauan. Salah satu insiden terburuk terjadi saat mereka tanpa sengaja memakan jamur halusinogen dan menyerang sekumpulan kelinci yang mereka kira mainan boneka, hingga akhirnya tertangkap petugas pengendali hewan. Di penangkaran, Bug mengungkap masa lalunya sebagai anjing keluarga yang kabur setelah dianggap berbahaya. Usaha kabur pertama mereka gagal, namun ide nekat Reggie membuat semua anjing buang air besar bersamaan hingga penjaga terpeleset dan mereka berhasil melarikan diri.

Meski bebas, Reggie diliputi rasa bersalah dan menyalahkan dirinya atas perlakuan Doug. Pertengkaran dengan Bug membuat Reggie pergi sendirian, sementara Bug, Maggie, dan Hunter justru melakukan aksi heroik dengan menolong seorang gadis pramuka yang hilang dan memanggil tim penyelamat.