Film drama komedi The Best Man Holiday mengambil latar 15 tahun setelah kesuksesan novel debut Harper Stewart yang pernah menjadi bestseller. Kini Harper mengalami kebuntuan ide menulis sekaligus masalah keuangan setelah kehilangan pekerjaannya di New York University. Ia juga harus menanggung biaya perawatan kesuburan untuk istrinya, Robyn, yang kini sedang hamil.

Melihat kondisi itu, agen Harper menyarankan agar ia menulis biografi sahabat lamanya, Lance Sullivan, bintang football dari tim New York Giants yang sebentar lagi akan pensiun. Meski hubungan mereka masih baik, Lance menjaga jarak dari Harper. Dengan sedikit ragu, Harper akhirnya setuju menulis buku tersebut secara diam-diam.

Sementara itu, Mia—istri Lance—mengundang Harper, Robyn, dan seluruh sahabat lama mereka untuk merayakan Natal bersama. Mereka adalah Julian 'Murch' Murchison bersama istrinya Candace Sparks, sahabat Candace bernama Jordan Armstrong (yang kini berpacaran dengan pria kulit putih bernama Brian McDonald), Quentin 'Q' Spivey, serta Shelby Taylor.

Shelby kini dikenal sebagai bintang reality show terkenal dalam franchise The Real Housewives. Q sukses sebagai manajer merek yang memiliki banyak koneksi dengan selebritas besar. Jordan bekerja sebagai produser di MSNBC dan telah memenangkan beberapa penghargaan Emmy. Sementara itu Julian mengelola sekolah ternama dengan Candace— mantan penari strip—sebagai kepala bagian penerimaan siswa.

Namun masalah muncul ketika donor utama sekolah itu tiba-tiba menarik pendanaannya setelah mengetahui masa lalu Candace. Julian bahkan menemukan video lama di YouTube yang memperlihatkan Candace menari strip dan menerima uang untuk seks di sebuah pesta fraternity. Ia pun mati-matian berusaha menyembunyikan video tersebut dari Candace dan teman-teman mereka.

Ketika para sahabat lama itu berkumpul kembali, berbagai ketegangan lama pun muncul ke permukaan. Harper mencoba memperbaiki hubungannya dengan Lance sambil diam-diam mengumpulkan bahan untuk buku biografinya. Shelby terus menekan Murch agar mereka kembali bersama, meski Murch kini sudah menikah dengan Candace. Robyn juga merasa canggung berinteraksi dengan Jordan karena mengetahui masa lalu Jordan dengan Harper.

Suasana kemudian mencair saat mereka mengadakan pesta piyama yang penuh tawa. Para pria bahkan menari dan melakukan lip-sync lagu 'Can You Stand the Rain' milik New Edition. Mia melihat momen itu berhasil memperbaiki hubungan Harper dan Lance yang sempat renggang.

Namun suasana berubah drastis ketika Harper menemukan Mia di lantai bawah sedang muntah darah. Mia akhirnya mengakui bahwa ia mengidap kanker stadium akhir dan memintanya membantu Lance menerima kenyataan pahit tersebut.