Di Los Angeles County, seorang wakil jaksa bernama Dave Douglas sedang menangani kasus terhadap guru sekaligus aktivis, Justin Forrester. Justin dituduh melakukan pengeboman api ke perusahaan farmasi Grant and Strictland.

Namun Justin membantah keras tuduhan itu. Ia justru mengklaim perusahaan tersebut melakukan eksperimen ilegal pada hewan. Kasus ini bikin hubungan Dave dengan putrinya yang berusia 17 tahun, Carly, jadi renggang, karena Carly adalah murid Justin dan cenderung membela gurunya.

Di sisi lain, perusahaan Grant and Strictland diam-diam menjalankan eksperimen genetik berbahaya. Tim ilmuwan yang dipimpin Dr. Marcus Kozak, atas perintah presiden perusahaan Lance Strictland, mencuri seekor anjing suci berusia 300 tahun bernama Khyi Yang Po dari sebuah biara di Tibet.

Anjing jenis Bearded Collie itu punya susunan genetik unik. Jika urutan genetiknya diisolasi dan dimasukkan ke dalam vaksin, zat tersebut bisa mengubah sel dan DNA siapa pun yang terpapar.

Carly kemudian membawa anjing itu pulang dan menamainya 'Shaggy'. Saat Dave pulang kerja, ia membawa Shaggy ke garasi. Tidak lama kemudian, Shaggy berlari mengambil koran dan memberikannya ke Dave. Ketika Dave mencoba mengambil koran tersebut, Shaggy malah menggigit tangannya. Dari gigitan itu, air liur dan sel dari Shaggy menginfeksi Dave.

Shaggy lalu dibawa untuk tes rabies, tapi hasilnya negatif. Meski begitu, hal aneh mulai terjadi pada Dave dalam beberapa hari berikutnya. Ia mendadak bisa berubah menjadi anjing domba seperti Shaggy secara tidak terkendali.

Perubahan itu biasanya terpancing oleh hal-hal yang identik dengan perilaku anjing, seperti refleks mengejar kucing atau tergoda mengejar tongkat yang dilempar. Satu-satunya cara untuk kembali normal adalah dengan tidur.

Yang bikin makin kacau, keluarganya tidak sadar bahwa anjing yang mereka lihat sebenarnya adalah Dave. Mereka tetap merawatnya seperti Shaggy, tanpa tahu kalau itu kepala keluarga mereka yang sedang berubah wujud.