Berlatar masa depan cyberpunk yang aneh di pertengahan abad ke-21, Zero Theorem mengikuti kisah Qohen Leth, seorang programmer eksentrik dan tertutup yang selalu menyebut dirinya dalam bentuk jamak.

Ia bekerja mengolah 'entitas' untuk divisi riset ontologis di perusahaan raksasa bernama Mancom. Qohen tinggal menyendiri di sebuah gereja tua yang rusak akibat kebakaran dan sangat membenci harus keluar rumah, melewati jalanan kota yang terang, padat, bising, dan penuh polusi untuk bekerja di kantor.

Qohen terobsesi dengan sebuah panggilan telepon misterius yang telah ia tunggu selama bertahun-tahun.

Ia yakin panggilan itu akan memberi makna dan tujuan hidupnya. Karena takut melewatkannya, Qohen mengajukan cuti disabilitas atau izin bekerja dari rumah.

Ia bahkan mengklaim dirinya sekarat karena seluruh rambutnya rontok. Namun, tiga dokter perusahaan menyatakan ia sehat secara fisik, meski mewajibkannya menjalani sesi terapi dengan Dr. Shrink-Rom, seorang terapis AI.

Demi bisa bertemu langsung dengan atasan tertinggi, Qohen menghadiri pesta yang digelar oleh supervisornya, Joby.

Di sana, ia meminta izin bekerja dari rumah dengan alasan akan lebih produktif dan kembali membahas soal panggilan misterius yang ia yakini sebagai kunci makna hidupnya.

Awalnya, pihak Manajemen menyebut Qohen 'gila', tetapi kemudian justru menawarkan sebuah proyek khusus yang dianggap bisa menguntungkan kedua belah pihak.

Proyek itu bernama 'Zero Theorem', sebuah rumus matematika super kompleks yang terkenal mampu menguras habis, bahkan menghancurkan, siapa pun yang mencoba memecahkannya.

Qohen menghabiskan berbulan-bulan mengurung diri di rumah untuk mengerjakan rumus tersebut. Perlahan, kondisi mentalnya memburuk karena entitas- entitas yang ia proses terus 'menolak untuk dipadatkan', sementara tuntutan data dari Mancom tak pernah berhenti.

Frustrasi dan kehilangan kendali, Qohen akhirnya menghancurkan stasiun kerjanya dengan palu, membuatnya rusak permanen.