They Cloned Tyrone dibuka dengan kisah Fontaine yang diperankan John Boyega, seorang pengedar narkoba di kawasan pinggiran bernama the Glen, bersama Slick Charles yang dimainkan Jamie Foxx dan Yo-Yo yang diperankan Teyonah Parris. Di sekitar mereka ada Isaac sebagai rival kriminal, Nixon sosok misterius berkulit putih, serta Chester yang merupakan klon Fontaine. Sejak paragraf awal, film ini langsung memadukan nuansa thriller, satir sosial, dan misteri konspirasi dengan karakter karakter yang terasa hidup dan penuh kejutan.

They Cloned Tyrone bermula ketika Fontaine ditembak mati oleh Isaac usai menagih uang dari salah satu pelanggannya, Slick Charles. Kematian itu seharusnya jadi akhir segalanya, namun keesokan paginya Slick justru dikejutkan oleh kemunculan Fontaine yang hidup kembali dan menagih uang seolah tidak pernah terjadi apa apa. Fontaine sama sekali tidak mengingat kejadian malam sebelumnya. Kebingungan itu mendorong Slick mengajak Yo-Yo, pekerja seks yang mengenal mereka berdua, untuk memastikan kebenaran cerita tersebut.

Petunjuk demi petunjuk membawa mereka pada ingatan Fontaine tentang seorang pria berdarah yang diculik SUV hitam. Jejak itu mengarah ke sebuah rumah biasa yang ternyata menyimpan elevator rahasia menuju laboratorium bawah tanah. Di dalamnya, mereka bertemu ilmuwan kulit putih berambut afro yang mengaku proyek ini sudah menyebar luas. Situasi berubah kacau ketika Slick tanpa sengaja membunuh ilmuwan tersebut setelah menghirup zat putih misterius yang ia kira kokain dan malah membuatnya tertawa tak terkendali. Sebelum kabur, trio ini menemukan mayat yang identik dengan Fontaine, membuka kenyataan mengerikan bahwa kloning terlibat dalam semua ini.

Keesokan harinya, pintu masuk laboratorium itu lenyap begitu saja. Mereka kemudian singgah ke restoran ayam goreng, tempat semua pengunjung tertawa tanpa alasan jelas. Dari sinilah Slick menyadari bahwa makanan tersebut mengandung zat yang sama seperti yang ia hirup sebelumnya. Yo-Yo menggoda manajer restoran dan menemukan fakta mengejutkan bahwa seluruh kawasan the Glen diawasi, direkam, dan dimanipulasi. Zat aneh itu juga tersebar lewat minuman anggur dan produk rambut, menyusup ke kehidupan sehari hari warga.