Film drama sejarah Bumi Manusia mengangkat kisah cinta dan perlawanan di tengah ketimpangan sosial era kolonial Hindia Belanda.

Cerita berpusat pada Minke (Iqbaal Ramadhan), seorang pribumi terpelajar yang bersekolah di HBS Surabaya. Suatu hari, ia diajak temannya, Robert Suurhof, mengunjungi rumah keluarga Mellema di Wonokromo. Di sana, Minke disambut hangat oleh Annelies (Mawar de Jongh) dan ibunya, Ontosoroh (Sha Ine Febriyanti), meski mendapat perlakuan dingin dari Robert Mellema dan hinaan rasial dari Herman Mellema, sang ayah, yang memandang rendah pribumi.

Seiring waktu, Minke semakin dekat dengan Annelies dan mulai mengagumi keteguhan Ontosoroh, seorang perempuan pribumi yang bangkit dari masa lalu kelam sebagai nyai dan mampu mengelola bisnis keluarga. Kisah hidup Ontosoroh menginspirasi Minke menulis artikel kritis dengan nama samaran Max Tollenaar, yang membuatnya berurusan dengan pihak berwajib.

Di sisi lain, hubungan Minke dan Annelies semakin dalam, namun terhalang oleh norma sosial dan perbedaan status antara pribumi dan Eropa. Konflik semakin memanas ketika identitas Minke sebagai penulis terbongkar, hingga memicu pertengkaran dengan Suurhof.

Masalah besar muncul saat Herman Mellema ditemukan tewas secara misterius. Kasus ini berujung pada pengadilan yang memutuskan bahwa pernikahan Ontosoroh dan Herman tidak sah secara hukum kolonial. Akibatnya, hak asuh Annelies jatuh ke tangan wali sahnya di Belanda.

Dengan hati hancur, Minke harus merelakan kepergian Annelies ke negeri jauh. Ia pun dihadapkan pada kenyataan pahit tentang ketidakadilan sistem kolonial, sekaligus perjalanan batin menuju kesadaran akan jati diri dan perjuangan.