What's Your Number? menghadirkan kisah komedi romantis yang dibintangi Anna Faris sebagai Ally Darling dan Nadine Jacobson sebagai Ally saat usia 14 tahun. Film ini mengikuti perjalanan Ally, seorang perempuan berusia tiga puluhan yang tinggal di Boston dan sedang mencoba memperbaiki arah hidupnya. Hubungannya dengan sang pacar, Rick, tiba tiba berakhir ketika Ally mengajaknya menghadiri pernikahan adiknya, Daisy. Di saat yang sama, nasib kurang baik juga menimpanya karena ia kehilangan pekerjaan pada hari yang sama.

Situasi Ally semakin kacau ketika ia membaca sebuah artikel di majalah Marie Claire berjudul "What's Your Number?" saat berada di kereta bawah tanah. Artikel itu menyebutkan bahwa perempuan yang memiliki lebih dari 20 pasangan dalam hidupnya cenderung kesulitan menemukan suami. Pernyataan tersebut membuat Ally langsung menghitung masa lalunya dan terkejut ketika menyadari bahwa ia sudah memiliki 19 mantan pasangan.

Menyadari angka itu hampir menyentuh batas yang ia takuti, Ally memutuskan untuk tidak berhubungan dengan siapa pun lagi sampai menemukan pria yang benar benar tepat. Namun rencana tersebut gagal hanya dalam hitungan jam. Setelah pesta lajang sang adik, ia bangun keesokan paginya dan menyadari bahwa dirinya tanpa sengaja tidur dengan mantan bosnya, Roger, karena terlalu mabuk.

Untuk menghindari situasi canggung dengan Roger, Ally meminta bantuan tetangganya yang seorang musisi bernama Colin Shea. Tanpa diduga, Colin juga memiliki alasan sendiri untuk datang ke apartemen Ally karena ia ingin menghindari perempuan yang baru saja ia temui semalam. Colin dikenal sebagai pria yang tidak suka memberi harapan pada perempuan yang ia temui.

Dari situ, Ally mendapatkan ide gila. Ia memutuskan untuk mencari kembali semua mantan pacarnya dengan harapan salah satu dari mereka ternyata telah berubah menjadi pria yang tepat untuk dinikahi. Dengan begitu, jumlah pasangannya tidak akan bertambah lagi. Colin yang jago mencari informasi akhirnya membantu Ally melacak para mantan tersebut dengan imbalan ia boleh menggunakan apartemen Ally setelah kencan singkatnya.

Namun perjalanan menemui para mantan justru membuka kembali berbagai alasan mengapa hubungan mereka dulu gagal. Ada yang hidupnya stagnan, ada yang membuat Ally harus berpura pura menjadi orang lain. Satu per satu pertemuan itu membuat Ally sadar bahwa masa lalu tidak selalu pantas diulang.