Sudah 16 tahun sejak suku Na’vi berhasil mengusir manusia dari Pandora, tapi kedamaian itu ternyata cuma sementara. Jake Sully (Sam Worthington) kini jadi kepala klan Omatikaya, hidup bahagia bersama Neytiri (Zoe Saldaña) dan keempat anaknya, Neteyam, Lo’ak, Tuk, dan Kiri, si misterius yang lahir dari tubuh avatar Dr. Grace Augustine. Tapi di balik kedamaian itu, ancaman lama perlahan kembali menghantui.

Manusia, atau tepatnya RDA, datang lagi, kali ini dengan strategi yang lebih berbahaya. Mereka membawa Recombinant, prajurit manusia yang dihidupkan kembali dalam tubuh Na’vi. Dan yang memimpin mereka? Kolonel Quaritch versi baru, yang kini lebih kuat dan licik dari sebelumnya.

Jake dan Neytiri mencoba melawan lewat perang gerilya, tapi semuanya berubah ketika anak-anak mereka ditangkap. Meski berhasil diselamatkan, satu anak manusia yang mereka sayangi, Spider, tertangkap dan ternyata adalah anak kandung Quaritch. Dalam permainan antara kasih sayang dan manipulasi, Spider mulai mengajarkan Quaritch bahasa serta budaya Na’vi, tanpa menyadari bahaya yang akan datang.

Untuk melindungi keluarga, Jake membawa semua orang pergi jauh dari hutan dan pindah ke lautan Pandora, rumah bagi suku Metkayina yang hidup selaras dengan laut. Di sana, mereka harus belajar dari awal, bernapas di air, menunggangi makhluk laut, dan menyesuaikan diri dengan cara hidup yang sama sekali berbeda. Lo’ak, si anak tengah yang keras kepala, justru menemukan teman baru: Tsireya, gadis laut yang lembut, dan Payakan, seekor Tulkun raksasa cerdas yang pernah dikucilkan.

Sementara itu, Kiri semakin merasakan hubungan spiritual yang kuat dengan lautan. Tapi ketika ia mencoba menyatu dengan Spirit Tree, sesuatu yang mengerikan terjadi, kejang hebat yang hampir merenggut nyawanya.

Dengan ancaman RDA yang semakin dekat, rahasia Kiri yang belum terpecahkan, dan konflik batin antara manusia dan Na’vi, pertanyaan besar pun muncul, seberapa jauh Jake dan keluarganya bisa melindungi satu sama lain di tengah peperangan yang tak berkesudahan ini? Dan apakah laut Pandora menyimpan jawaban atas semua misteri yang selama ini tersembunyi?