Film Harry Potter and the Chamber of Secrets kembali mengikuti petualangan Harry Potter yang harus menghabiskan liburan musim panas bersama keluarga Dursley. Suatu malam, seorang peri rumah bernama Dobby muncul di kamarnya dan memperingatkan Harry tentang bahaya besar yang akan terjadi di Hogwarts. Dobby bahkan mencoba mencegah Harry kembali ke sekolah dengan menyabotase makan malam penting milik Vernon Dursley bersama kliennya.

Akibat kejadian itu, Vernon mengurung Harry agar tidak bisa kembali ke Hogwarts. Namun sahabatnya, Ron Weasley, datang menyelamatkannya bersama kedua kakaknya, Fred Weasley dan George Weasley, menggunakan mobil terbang milik ayah mereka.

Harry kemudian bertemu kembali dengan Hermione Granger di Diagon Alley. Di sana mereka juga berkenalan dengan guru Pertahanan Terhadap Ilmu Hitam yang baru, Gilderoy Lockhart. Harry juga bertemu dengan rivalnya, Draco Malfoy, serta ayahnya, Lucius Malfoy. Tanpa sengaja, Harry melihat Lucius menyelipkan sebuah buku ke dalam kuali milik Ginny Weasley.

Ketika hari keberangkatan tiba, Harry dan Ron tidak bisa menembus akses menuju Peron 9¾ di stasiun King's Cross railway station. Mereka akhirnya nekat terbang ke Hogwarts menggunakan mobil terbang itu, namun perjalanan mereka berakhir kacau ketika mobil menabrak pohon raksasa Whomping Willow. Tongkat Ron patah dan keduanya mendapat hukuman.

Saat menjalani hukuman, Harry mulai mendengar suara misterius di dinding kastil. Tak lama kemudian, mereka menemukan kucing penjaga sekolah, Mrs Norris, dalam keadaan membatu. Di dinding tertulis pesan menyeramkan dengan darah, 'The Chamber of Secrets has been opened, enemies of the heir beware.'

Legenda menyebutkan bahwa salah satu pendiri Hogwarts, Salazar Slytherin, membangun sebuah ruang rahasia yang menyimpan monster mematikan. Monster itu hanya bisa dikendalikan oleh pewarisnya dan dipercaya mampu membersihkan sekolah dari murid berdarah non-sihir. Curiga bahwa Draco Malfoy adalah pewaris tersebut, Harry, Ron, dan Hermione berusaha mencari tahu kebenarannya.

Di pertandingan Quidditch, Harry diserang Bludger liar hingga lengannya patah. Saat dirawat di rumah sakit sekolah, Dobby muncul dan mengaku bahwa dialah yang menutup akses peron serta mengutak-atik Bludger agar Harry meninggalkan Hogwarts. Ia juga mengungkap bahwa Kamar Rahasia pernah dibuka sebelumnya.

Ketika semakin banyak murid yang ditemukan membatu, Harry justru dicurigai sebagai pewaris Slytherin karena ia bisa berbicara dengan ular, kemampuan yang juga dimiliki Slytherin. Dengan menggunakan ramuan Polyjuice yang mereka racik di kamar mandi berhantu milik Moaning Myrtle, Harry dan Ron menyamar sebagai Crabbe dan Goyle untuk menginterogasi Malfoy. Dari situ mereka mengetahui bahwa Malfoy bukan pewaris tersebut.

Namun mereka menemukan fakta lain, saat Kamar Rahasia terakhir kali dibuka 50 tahun lalu, seorang murid kelahiran non-sihir meninggal dunia. Harry kemudian menemukan buku harian ajaib milik mantan murid bernama Tom Marvolo Riddle. Dalam buku itu, Riddle menuduh seorang Rubeus Hagrid muda sebagai orang yang membuka Kamar Rahasia, yang akhirnya membuat Hagrid dikeluarkan dari Hogwarts.