Film Harry Potter and the Half-Blood Prince memperlihatkan kekuatan Lord Voldemort yang semakin menguasai dunia sihir maupun dunia manusia biasa. Para pengikutnya, Death Eaters, menculik pembuat tongkat sihir terkenal Garrick Ollivander dan bahkan menghancurkan Millennium Bridge di London.

Setelah Lucius Malfoy dipenjara di Azkaban, Voldemort menugaskan putranya, Draco Malfoy, menjalankan misi rahasia di Hogwarts. Ibu Draco, Narcissa Malfoy, bersama bibinya, Bellatrix Lestrange, menemui Severus Snape. Snape mengaku sebagai mata-mata dalam Order of the Phoenix dan bersumpah melalui Unbreakable Vow untuk melindungi Draco serta menyelesaikan misinya jika Draco gagal.

Sementara itu, Harry Potter menemani Albus Dumbledore untuk membujuk mantan profesor Ramuan, Horace Slughorn, agar kembali mengajar di Hogwarts. Di rumah keluarga Weasley, The Burrow, Harry kembali berkumpul dengan sahabatnya, Ron Weasley dan Hermione Granger.

Ketika berada di Diagon Alley, mereka melihat Draco bersama ibunya dan mengikuti mereka hingga ke Knockturn Alley. Di sana, Draco terlihat bertemu para Death Eaters, termasuk manusia serigala Fenrir Greyback. Harry pun mulai yakin bahwa Draco telah menjadi pengikut Voldemort, meski Ron dan Hermione masih meragukannya.

Di Hogwarts, Harry menemukan buku pelajaran Ramuan bekas yang dipenuhi catatan dan mantra tambahan dari seseorang yang menamakan dirinya Half-Blood Prince. Berkat catatan tersebut, Harry menjadi sangat unggul dalam pelajaran Ramuan dan membuat Profesor Slughorn terkesan hingga memberinya hadiah ramuan keberuntungan.

Di sisi lain, Ron berhasil masuk tim Quidditch Gryffindor sebagai penjaga gawang dan mulai berpacaran dengan Lavender Brown, yang membuat Hermione cemburu karena sebenarnya ia menyimpan perasaan pada Ron. Harry berusaha menghibur Hermione sambil menyadari bahwa dirinya sendiri mulai memiliki perasaan terhadap Ginny Weasley.

Harry kemudian menghabiskan liburan Natal bersama keluarga Weasley. Meski ia terus mencurigai Draco, anggota Orde Phoenix tidak terlalu menanggapi kekhawatirannya. Namun Arthur Weasley mengungkapkan bahwa keluarga Malfoy mungkin sedang tertarik pada sebuah Vanishing Cabinet.

Sementara itu, Bellatrix Lestrange dan Fenrir Greyback melancarkan serangan ke rumah keluarga Weasley dan menghancurkan The Burrow, menandakan bahwa ancaman Voldemort kini semakin nyata dan berbahaya.