Film It Comes at Night membawa kita ke dunia yang sudah hancur karena wabah penyakit mematikan. Penyakit menular ini meluluhlantakkan populasi global, bikin manusia hidup dalam ketakutan dan isolasi.

Paul, Sarah, dan putra remaja mereka, Travis, bersembunyi di sebuah rumah terpencil di tengah hutan, lokasi yang dirahasiakan. Mereka menjalani hidup dengan aturan super ketat demi bertahan.

Ketika ayah Sarah, Bud, terinfeksi penyakit tersebut, mereka terpaksa membunuhnya dan membakar jasadnya demi mencegah penularan. Momen ini langsung menunjukkan betapa brutalnya dunia yang mereka hadapi.

Suatu malam, mereka menangkap penyusup yang mencoba masuk ke rumah. Paul mengikat pria itu ke pohon, menutup kepalanya dengan karung, dan membiarkannya semalaman untuk memastikan ia tidak terinfeksi.

Pria itu bernama Will. Ia mengaku mencari air bersih untuk istri dan anaknya. Will menawarkan barter makanan dengan air.

Sarah melihat peluang, semakin banyak orang, semakin kuat pertahanan mereka. Paul yang awalnya curiga akhirnya setuju dan mengantar Will menjemput keluarganya. Namun di perjalanan, mereka disergap dua pria tak dikenal. Paul menembak mati keduanya dan sempat menuduh Will menjebaknya. Will berhasil meyakinkan Paul bahwa itu bukan rencananya.

Akhirnya, Will kembali bersama istrinya Kim dan putra mereka Andrew. Dua keluarga ini sepakat hidup bersama dengan aturan jelas. Satu-satunya pintu masuk harus selalu terkunci, dan kuncinya hanya boleh dipegang Paul atau Sarah di leher mereka. Perlahan, suasana mulai terasa normal. Mereka makan bersama, berbagi cerita, bahkan terlihat semakin akrab.

Namun rasa aman itu rapuh. Suatu hari, anjing Travis, Stanley, menggonggong agresif ke arah sesuatu yang tak terlihat di hutan dan berlari mengejarnya. Travis bersikeras mendengar sesuatu di luar sana. Malamnya, Will tanpa sadar menceritakan versi berbeda dari cerita yang pernah ia sampaikan ke Paul. Kecurigaan Paul pun makin besar.

Situasi memanas ketika Travis menemukan Andrew tidur di kamar lama Bud sambil mimpi buruk. Lebih parah lagi, pintu depan rumah ditemukan terbuka. Saat semua menyelidiki, mereka mendapati Stanley dalam kondisi berdarah dan sangat sakit. Mereka terpaksa membunuh dan membakar anjing itu.

Ketika Travis mengungkap pintu sempat terbuka, Sarah menduga Andrew mungkin berjalan sambil tidur. Tuduhan ini bikin ketegangan antar keluarga makin terasa. Paul mulai curiga Andrew terinfeksi. Ia memutuskan semua orang harus dikarantina di kamar masing-masing untuk memastikan tak ada yang sakit.

Malam itu, Travis kembali dihantui mimpi buruk tentang kakeknya. Di dunia yang dipenuhi wabah dan ketakutan, ancaman terbesar mungkin bukan hanya penyakit, tapi rasa tidak percaya yang perlahan menghancurkan semuanya dari dalam.