Meg 2: The Trench membuka cerita lima tahun setelah peristiwa film pertamanya, dengan Jason Statham kembali sebagai Jonas Taylor, ditemani Wu Jing sebagai Jiuming Zhang, Sophia Cai sebagai Meiying, Cliff Curtis sebagai Mac, Page Kennedy sebagai DJ, Skyler Samuels sebagai Jess, Sienna Guillory sebagai Hillary Driscoll, dan Sergio Peris-Mencheta sebagai Montes. Kita diajak melihat perubahan hidup Jonas yang kini aktif melawan kejahatan lingkungan sambil membantu organisasi riset Mana One menjelajahi Palung Mariana, lokasi ditemukannya Megalodon. Setelah kematian Suyin Zhang, Jonas membesarkan Meiying bersama pamannya, Jiuming, yang kini memimpin perusahaan keluarga hasil merger dengan dukungan dana dari industrialis kaya, Hillary Driscoll.

Di sisi lain, Mana One tengah meneliti seekor Meg betina sepanjang sekitar 24 meter bernama Haiqi. Meg ini ditemukan sejak kecil dan dilatih oleh Jiuming di sebuah cagar laut di Hainan. Penelitian yang awalnya tampak terkendali berubah menegangkan saat Jonas dan Jiuming memimpin misi penyelaman rutin ke Palung Mariana menggunakan kapal selam mini. DJ dan Mac memantau dari pusat kendali Mana One, tanpa menyadari bahaya besar yang mengintai.

Dalam perjalanan turun, kapal selam mereka dikejar Haiqi yang ternyata kabur dari penangkaran semalam sebelumnya. Upaya meloloskan diri dengan menembus lapisan thermocline gagal ketika Haiqi tetap mengejar. Di kedalaman lain palung, mereka justru berhadapan dengan dua Meg raksasa lain, seekor alpha jantan dan beta jantan, yang sedang memasuki musim kawin dengan Haiqi. Jiuming menyadari perilaku aneh Haiqi selama ini ternyata adalah panggilan kawin yang mengundang Meg lainnya.

Masalah makin pelik saat tim menemukan operasi penambangan laut ilegal yang dipimpin tentara bayaran bernama Montes. Ia menyimpan dendam pada Jonas setelah pernah dipenjara akibat konflik masa lalu. Operasi ini ternyata didanai secara rahasia oleh Driscoll, yang memanfaatkan akses Mana One ke palung untuk menambang mineral tanah jarang bernilai miliaran. Demi menutup jejak, Montes memicu ledakan yang menewaskan krunya sendiri, menyebabkan keretakan besar di palung dan membuat tim Jonas terjebak.