Film The Vanishing of Sidney Hall berfokus pada Sidney Hall, seorang novelis muda berbakat yang kisah hidupnya diceritakan secara non-linear. Alurnya maju-mundur lewat potongan flashback dan flash-forward, memperlihatkan tiga fase berbeda dalam hidup Sidney.

Di usia 18 tahun, Sidney bikin geger kelas Bahasa Inggris setelah membacakan cerita tentang pengalaman masturbasi saat kelas enam. Gurunya jelas syok dan hampir mengeluarkannya dari sekolah. Untungnya, guru lain bernama Duane Jones melihat potensi dalam tulisan Sidney dan membelanya. Duane jadi salah satu orang pertama yang benar-benar percaya pada bakat Sidney.

Tak lama setelah itu, Sidney didatangi oleh Brett Newport, seorang bully di sekolahnya. Brett minta bantuan Sidney untuk menggali kembali sebuah paket yang mereka kubur waktu kecil. Sidney awalnya menolak dan pulang ke rumah yang jauh dari kata nyaman. Ia hidup bersama ibunya yang kasar, Velouria, serta ayahnya Gerald yang penyandang disabilitas dan tampak terpuruk. Di tengah situasi rumah yang kacau, Sidney juga menerima surat cinta misterius dari seseorang bernama 'Melody'.

Duane menyarankan Sidney untuk melakukan hal yang nyentrik dan mencolok agar si Melody keluar dari persembunyiannya. Tapi usaha itu gagal. Sampai akhirnya Sidney menyadari bahwa gadis dari keluarga Jameson yang tinggal di seberang rumah adalah Melody. Meski begitu, Melody masih ragu untuk benar-benar mendekat.

Setelah melihat Brett kembali merundung teman sekolah, Sidney setuju membantu menggali paket itu dengan syarat Brett berhenti membully. Mereka pun menggali paket tersebut, namun tiba-tiba ayah Brett, Hakim George Newport, datang dengan sikap agresif.

Dalam kepanikan, Brett menyerahkan paket itu ke Sidney. Saat menonton isi kaset di dalamnya, Sidney terkejut karena rekaman itu memperlihatkan sang hakim sedang berhubungan seks dengan gadis di bawah umur. Sidney dan Brett sepakat untuk melaporkannya ke pihak berwajib.

Di sisi lain, Melody akhirnya mengajak Sidney kencan spontan ke pasar malam dengan mencuri mobil keluarganya tanpa izin. Di sana mereka makin dekat. Melody tertarik pada patung kayu kecil di sebuah stan, dan si pemahat bernama Johan Tidemand memberikannya gratis untuk Sidney.

Masalah makin runyam ketika Velouria menemukan kaset tersebut dan juga membaca buku harian pribadi Sidney yang berisi hal-hal yang tidak menyenangkan tentang dirinya. Dalam kemarahan, Velouria membakar semuanya di perapian. Sidney lalu memberi tahu Brett bahwa kaset itu sudah hancur. Merasa putus asa dan tak punya bukti lagi, Brett akhirnya bunuh diri.

Tragedi itu jadi titik balik bagi Sidney. Ia mulai menulis novel kontroversial berjudul 'Suburban Tragedy'. Duane sangat terkesan dan mengirimkan naskah itu ke penerbit Harold di Porterhouse. Sidney akhirnya mendapat kontrak buku, dengan Duane sebagai agennya.

Ketika Sidney memutuskan untuk pindah dan memulai hidup baru, ia menghadapi ibunya. Velouria menyerangnya hingga Sidney terbentur perapian. Setelah itu, Sidney dan Melody memutuskan pergi bersama, meninggalkan masa lalu yang penuh luka.